Suplementacja dla wątroby – cholina

Istnieją składniki, które są wyjątkowo istotne dla prawidłowego funkcjonowania wątroby. Jednym z nich jest cholina – organiczny, rozpuszczalny w wodzie związek, której metabolizowanie zachodzi w znacznej mierze w wątrobie. Dlaczego ten składnik odżwyczy jest aż tak ważny? Dieta z niedoborem choliny może prowadzić do nagromadzenia tłuszczu w wątrobie i podwyższonego poziomu enzymów wątrobowych u zdrowych osób dorosłych.

Wpływ choliny na funkcjonowanie wątroby

Instytut Medycyny i Narodowa Akademia Nauk USA ustaliły odpowiedni poziom spożycia choliny na 550 mg/dzień dla mężczyzn i 425 mg/dzień dla kobiet, niestety endogenna (pokarmowa) biosynteza choliny jest na ogół niewystarczająca do zaspokojenia potrzeb człowieka. Odpowiednia jej podaż jest bardzo ważna, ponieważ jej metabolit – fosfatydylocholina – stanowi ważną część błon komórkowych i fosfolipidów w lipoproteinach, jest potrzebna do tworzenia ważnego neuroprzekaźnika – acetylocholiny. Drugi metabolit choliny – betaina – jest potrzebna do prawidłowego funkcjonowania kłębuszków nerkowych. Ponadto poprzez betainę, cholina dostarcza grup jednowęglowych do cyklu przemian metioniny dla reakcji metylacji. 

Znaczna część metabolizmu choliny zachodzi w wątrobie i jest to jeden z pierwszych narządów, które gromadzą cholinę wchłoniętą z jelita. Jedną z najwcześniejszych konsekwencji diety ubogiej w cholinę jest stłuszczenie wątroby, a u niektórych osób dochodzi do znacznego uszkodzenia wątroby (ocenianego na podstawie uwalniania enzymów wątrobowych do krwi). Osoby z jednym z kilku bardzo powszechnych polimorfizmów genetycznych (SNP) w genach metabolizmu choliny są bardziej narażone na rozwój dysfunkcji wątroby, gdy są pozbawione choliny.

Prawdopodobny mechanizm odpowiedzialny za rozwój stłuszczenia wątroby w niedoborze choliny jest związany z syntezą lipoproteiny o bardzo małej gęstości (VLDL), a dokładnie z utrudnieniem tej syntezy. Fosfatydylocholina jest wymaganym składnikiem otoczki VLDL, a gdy nie jest dostępna, triglicerydy nie mogą być eksportowane z wątroby i tym samym kumulują się w cytozolu. Fosfatydylocholina powstaje w wątrobie w wyniku metylacji fosfatydyloetanoloaminy lub inkorporacji preformowanej choliny (najczęściej z diety). Kobiety przed menopauzą rzadziej rozwijają stłuszczenie wątroby na diecie niskocholiny, ponieważ estrogen indukuje gen wątroby (PEMT), który jest odpowiedzialny za tworzenie de novo fosfatydylocholiny.

Wątroba jako ważny narząd kontrolujący metylowanie

Połowa metioniny pochodzącej z diet jest wykorzystywana przez wątrobę do tworzenia SAM, potrzebnego do reakcji metylacji, a ponad 85% reakcji metylacji ma miejsce w wątrobie. Co ciekawe, geny krytyczne dla kontrolowania metabolizmu metylu i zdolności do metylacji DNA są same regulowane przez metylację.

Dodatkowy potencjalny mechanizm modulacji aktywności metylotransferazy DNA w wątrobie spowodowany niedoborem metylu koncentruje się na mitochondriach. Nieprawidłowy skład błony powoduje uwalnianie wolnych rodników i utlenianie nukleotydów, tworząc 8-hydroksydeoksyguanozynę, która hamuje metylację cytozyny. Mechanicznie nagromadzenie tłuszczu wewnątrzkomórkowego, zapalenie, zwłóknienie i ostatecznie karcynogeneza są wieloczynnikowe, a mechanizmy epigenetyczne odgrywają w tym scenariuszu główną rolę. W tym miejscu ponownie należy przyjrzeć się wpływowi niedoboru choliny na epigenom wątroby i na transdukcję sygnału zaangażowaną w szlaki zapalne.

Mechanizmy epigenetyczne

Ostatnie badania wyjaśniają, w jaki sposób zwłóknienie wątroby nasila się w środowiskach o niskim poziomie dawców metylu. Niski poziom sygnałów zapalnych w połączeniu z mechanizmami epigenetycznymi zwykle utrzymuje komórki gwiaździste wątroby (HSC) w stanie spoczynku.

Proces włóknienia jest inicjowany przez aktywację HSC przez cytokiny i czynniki wzrostu i nabywany jest nowy zestaw znaczników epigenetycznych, który utrzymuje ich nowy fenotyp komórkowy. Zmniejszona dostępność dawców metylu może zatem zapoczątkować i podtrzymać zwłóknienie wątroby. Co ciekawe, te zmodyfikowane mechanizmy epigenetyczne napędzające naprawę wątroby są dziedziczne.

Pod tym linkiem dowiesz się jak mądrze wspierać swoją wątrobę z kompleksem 10 składników aktywnych Hepaset PRO. Działaj już teraz!

Podsumowanie

Wątroba jest organem, w którym szlaki metaboliczne choliny, metylofolianu, metioniny i SAM są najbardziej aktywne i jest to narząd, w którym zachodzi większość reakcji metylacji. Wątroba jest bardzo wrażliwa na dostępność dawców metylu w diecie, w tym choliny. Pozbawiona tych składników odżywczych wątroba staje się stłuszczona, hepatocyty obumierają, rozwija się zwłóknienie, aw końcu pojawiają się ogniska nowotworów. Ta progresja zachodzi nie tylko dlatego, że te składniki odżywcze są potrzebne do wytwarzania ważnych składników strukturalnych (błon) i cząsteczek sygnałowych (np. LPA i acetylocholina), ale także dlatego, że te składniki odżywcze wpływają na epigenetyczną regulację ekspresji genów.

Spożycie choliny w diecie różni się trzykrotnie, a wielu ludzi ma polimorfizmy genetyczne, które zwiększają ich zapotrzebowanie na cholinę. Cholina jest ważnym donorem metylu potrzebnym do wytwarzania S-adenozylometioniny. Spożycie choliny w diecie jest ważnym modyfikatorem znaczników epigenetycznych na DNA i histonach, a tym samym moduluje ekspresję genów w wielu szlakach związanych z funkcją i dysfunkcją wątroby.

Przeczytaj również o innych składnikach odżywczych ważnych w suplementacji wątroby.

Bibliografia:

1. EFSA Panel on Dietetic Products, Nutrition and Allergies (NDA). Dietary Reference Values for choline. 2016. https://doi.org/10.2903/j.efsa.2016.4484
2. Dietary Reference Intakes for Thiamin, Riboflavin, Niacin, Vitamin B 6, Folate, Vitamin B 12, Pantothenic Acid, Biotin, and Choline. Washington (DC): National Academies Press (US); 1998.
3. Yohanes Buang et al. Dietary phosphatidylcholine alleviates fatty liver induced by orotic acid. Nutrition. 2005;21(7-8):867-73.
4. Danxia Yu et al. Higher Dietary Choline Intake Is Associated with Lower Risk of Nonalcoholic Fatty Liver in Normal-Weight Chinese Women. J Nutr. 2014; 144(12): 2034–2040.
5. Leslie M Fischer et al. Sex and menopausal status influence human dietary requirements for the nutrient choline. Am J Clin Nutr. 2007; 85(5): 1275–1285.
6. Martin Kohlmeier et al. Genetic variation of folate-mediated one-carbon transfer pathway predicts susceptibility to choline deficiency in humans. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005; 102(44): 16025–16030.
7. Zeisel SH. Nutritional genomics: defining the dietary requirement and effects of choline. J Nutr. 2011;141:531–534.
8. Zeisel SH. Choline: critical role during fetal development and dietary requirements in adults. Annu Rev Nutr. 2006;26:229–250. 
9. Fischer LM, daCosta K, Kwock L, et al. Sex and menopausal status influence human dietary requirements for the nutrient choline. Am J Clin Nutr. 2007;85:1275–1285.
10. Resseguie ME, da Costa KA, Galanko JA, et al. Aberrant estrogen regulation of PEMT results in choline deficiency-associated liver dysfunction. J Biol Chem. 2011;286:1649–1658.
11. Da Costa KA, Kozyreva OG, Song J, et al. Common genetic polymorphisms affect the human requirement for the nutrient choline. FASEB J. 2006;20:1336–1344.
12. Kohlmeier M, da Costa KA, Fischer LM, et al. Genetic variation of folate-mediated one-carbon transfer pathway predicts susceptibility to choline deficiency in humans. Proc Natl Acad Sci USA. 2005;102:16025–16030.
13. Sha W, da Costa KA, Fischer LM, et al. Metabolomic profiling can predict which humans will develop liver dysfunction when deprived of dietary choline. FASEB J. 2010;24:2962–2975.
14. Cole LK, Vance JE, Vance DE. Phosphatidylcholine biosynthesis and lipoprotein metabolism. Biochim Biophys Acta. 2012;1821:754–761.
15. Shimizu K, Onishi M, Sugata E, et al. Disturbance of DNA methylation patterns in the early phase of hepatocarcinogenesis induced by a choline-deficient L-amino acid-defined diet in rats. Cancer Sci. 2007;98:1318–1322.
16. Zhang J, Gong C, Bing Y, et al. Hypermethylation-repressed methionine adenosyltransferase 1A as a potential biomarker for hepatocellular carcinoma. Hepatol Res. 2012 doi: 10.1111/j.1872-034X.2012.01099.x.
17. Pogribny IP, Tryndyak VP, Bagnyukova TV, et al. Hepatic epigenetic phenotype predetermines individual susceptibility to hepatic steatosis in mice fed a lipogenic methyl-deficient diet. J Hepatol. 2009;51:176–186. Pogribny et al. clearly indicated a causal rather than a consequential role of epigenetics in the development of NASH. New disease prevention strategies and treatments targeting unstable epiloci can be developed based on these findings.
18. Kovacheva VP, Mellott TJ, Davison JM, et al. Gestational choline deficiency causes global and Igf2 gene DNA hypermethylation by up-regulation of Dnmt1 expression. J Biol Chem. 2007;282:31777–31788.
19. Davison JM, Mellott TJ, Kovacheva VP, et al. Gestational choline supply regulates methylation of histone H3, expression of histone methyltransferases G9a (Kmt1c) and Suv39h1 (Kmt1a), and DNA methylation of their genes in rat fetal liver and brain. J Biol Chem. 2009;284:1982–1989.
20. Mehedint MG, Niculescu MD, Craciunescu CN, et al. Choline deficiency alters global histone methylation and epigenetic marking at the Re1 site of the calbindin 1 gene. FASEB J. 2010;24:184–195.
21. Estecio MR, Gallegos J, Dekmezian M, et al. SINE retrotransposons cause epigenetic reprogramming of adjacent gene promoters. Mol Cancer Res. 2012;10:1332–1342.
22. Asada K, Kotake Y, Asada R, et al. LINE-1 hypomethylation in a choline-deficiency-induced liver cancer in rats: dependence on feeding period. J Biomed Biotechnol. 2006;2006:17142.
23. Hitchler MJ, Domann FE. Metabolic defects provide a spark for the epigenetic switch in cancer. Free Radic Biol Med. 2009;47:115–127.
24. Koca SS, Bahcecioglu IH, Poyrazoglu OK, et al. The treatment with antibody of TNF-alpha reduces the inflammation, necrosis and fibrosis in the nonalcoholic steatohepatitis induced by methionine- and choline-deficient diet. Inflammation. 2008;31:91–98.
25. Bian EB, Huang C, Ma TT, et al. DNMT1-mediated PTEN hypermethylation confers hepatic stellate cell activation and liver fibrogenesis in rats. Toxicol Appl Pharmacol. 2012;264:13–22.
26. Tomita K, Teratani T, Suzuki T, et al. p53/p66Shc-mediated signaling contributes to the progression of nonalcoholic steatohepatitis in humans and mice. J Hepatol. 2012;57:837–843.
27. Mihai G. Mehedint, Steven H. ZeiselCholine’s role in maintaining liver function: new evidence for epigenetic mechanisms. Curr Opin Clin Nutr Metab Care. 2013; 16(3): 339–345.

Aleksandra Papp

Z wykształcenia farmaceutka, absolwentka Uniwersytetu Medycznego w Lublinie. Od początku swojej ścieżki zawodowej ukierunkowana na tematy związane z medycyną spersonalizowaną. Główny obszar zainteresowań dotyczy wpływu dedykowanego postępowania żywieniowego na skuteczność terapii lekowych u osób z chorobami rzadkimi, metabolicznymi i autoimmunologicznymi. Zawodowo zajmuje się realizacją multidyscyplinarnych projektów badawczo-rozwojowych dla podmiotów z branży farmaceutycznej i spożywczej.