Poniższy artykuł powstał z uwagi na przypadający w tym miesiącu Światowy Dzień Walki z AIDS. Święto obchodzone corocznie 1 grudnia z inicjatywy Światowej Organizacji Zdrowia od 1988 roku. Jego celem jest zwrócenie uwagi na problem zakażeń HIV/AIDS oraz solidaryzowanie się z ludźmi dotkniętymi chorobą. W dzisiejszym wpisie chcemy zwrócić szczególną uwagę na wpływ wirusa HIV i choroby przez niego wywoływanej – AIDS na funkcjonowanie i zdrowie wątroby. W ciągu ostatniej dekady wiedza na temat przewlekłej choroby wątroby u pacjentów z HIV ogromnie się poszerzyła.
Jaki jest wpływ zakażenia HIV na spektrum i rokowanie chorób wątroby?
Nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby (liver function tests, LFT) są często zgłaszane u pacjentów z HIV. Jednak badania nad częstością i znaczeniem nieprawidłowości w testach wątrobowych u pacjentów zakażonych wirusem HIV są ograniczone i większość koncentruje się na podwyższonych poziomach aminotransferazy alaninowej (ALT). W analizach przeprowadzonych przez Kovari i współ. wysoki wskaźnik masy ciała (BMI), nadmierne spożycie alkoholu (do 40 g/d dla kobiet i 60 g/d dla mężczyzn), podwyższone miano wirusa HIV o ponad 100 000 kopii/ml oraz ekspozycja na stawudynę lub zydowudynę były predyktorami przewlekłej podwyższonej aktywności ALT.
Współzakażenie HCV lub HBV u pacjentów z HIV jest powszechne, tak więc większość informacji na temat wpływu HIV na progresję zwłóknienia wątroby pochodzi od osób współzakażonych. Szacuje się, że 2,4% pacjentów żyjących z HIV jest współzakażonych wirusem zapalenia wątroby typu C. Pacjenci ci mają wyższe względne ryzyko marskości wątroby, zwiększony rozwój niewyrównanej marskości i przyspieszone tempo progresji włóknienia w porównaniu z osobami zakażonymi tylko HCV lub HBV. Ponadto szybkie zwłóknienie koreluje ze zmniejszoną liczbą limfocytów T CD4+ i wykrywalnymi poziomami HIV w osoczu.
W jaki sposób HIV przyczynia się do zapalenia i zwłóknienia wątroby?
W przypadku infekcji HIV, wiele szlaków zbiega się na aktywowanych komórkach gwiaździstych wątroby (hepatic stellate cells, HSC), głównym źródle kolagenu w uszkodzonej wątrobie, promując zapalenie wątroby i zwłóknienie. Po pierwsze, indukowana przez HIV deplecja limfocytów T CD4+ w stosunku do limfocytów T CD8+ zmienia profil cytokin wątrobowych, tworząc środowisko fibrogeniczne. HIV i/lub jego białko otoczki, gp120, promują bezpośrednie działanie profibrogenne na HSC, wydzielanie cytokin prozapalnych (takich jak MCP1) i apoptozę hepatocytów. In vitro HIV może infekować HSC, sinusoidalne komórki śródbłonka i komórki Kupffera, rezydentne makrofagi wątroby, ale dowody infekcji in vivo zostały wykazane najbardziej konsekwentnie dla komórek Kupffera. Interakcje te są istotne dla pacjentów z wysoką wiremią, ale kluczową kwestią jest to, czy pozostają istotne u pacjentów, u których zakażenie jest kontrolowane przez terapię antyretrowirusową (ART).
Jakie główne uszkodzenia wątroby można zaobserwować przy zakażeniu wirusem HIV poza dobrze udokumentowanym współzakażeniem wirusowym zapaleniem wątroby?
Znaczna liczba pacjentów zakażonych wirusem HIV może być narażona na ryzyko ciężkiego uszkodzenia wątroby niezależnie od współzakażenia wirusowym zapaleniem wątroby z wieloma przyczynami. Oprócz koinfekcji wirusem zapalenia wątroby, na przebieg zakażenia wirusem HIV może wpływać szerokie spektrum uszkodzeń wątroby. Pomimo poprawy średniej długości życia pacjentów zakażonych wirusem HIV, skojarzona terapia antyretrowirusowa (cART) wywołała również dodatkowe patologie. Ostre lub postępujące nieprawidłowości wątroby mogą odzwierciedlać złożone i ciężkie choroby wątroby. Uwzględnienie wszystkich potencjalnych przyczyn uszkodzeń wątroby może znacznie poprawić kliniczne postępowanie w przypadku zakażenia wirusem HIV.
Choroba wątroby związana z alkoholem i zakażenie wirusem HIV
Nadmierne spożycie alkoholu jest główną przyczyną przewlekłej choroby i marskości wątroby w Europie i może skutkować stłuszczeniem wątroby lub alkoholowym zapaleniem wątroby z marskością lub bez marskości. Kilka badań donosiło o nadmiernym spożyciu alkoholu u osób zakażonych wirusem HIV. W badaniu obejmującym 715 osób zakażonych wirusem HIV odpowiednio 33% i 10% przyznało się do wcześniejszego i obecnego nadużywania alkoholu. Francuskie badanie MORTAVIC ujawniło zwiększone spożycie alkoholu wśród pacjentów zakażonych wirusem HIV, które zostało zidentyfikowane jako najważniejsza choroba współistniejąca wątroby niezależnie od stanu wirusowego zapalenia wątroby. W dużej kohorcie pacjentów zakażonych wirusem HIV Chaudhry i in. zaobserwowali niezależny związek między piciem niebezpiecznym a podwyższonym poziomem nieinwazyjnego markera zwłóknienia. Poza ryzykiem zaawansowanego zwłóknienia wątroby, nadużywanie alkoholu może zmniejszać supresję HIV i liczbę komórek CD4 najprawdopodobniej poprzez niskie przestrzeganie cART.
Polekowa toksyczność wątroby
Ciężka hepatotoksyczność może dotyczyć 8–23% pacjentów zakażonych wirusem HIV otrzymujących cART. Oprócz wirusowego zapalenia wątroby, jako kofaktory urazów wątroby związanych z lekami zidentyfikowano wiek, płeć żeńską, wysoki BMI, nadmierne spożycie alkoholu, małą liczbę płytek krwi i wysoką wiremię HIV. Ostre lub postępujące uszkodzenia wątroby wywołane cART wykazują różne wzorce: zespół rekonstytucji immunologicznej, reakcje nadwrażliwości, mitochondrialność, bezpośredni stres komórkowy, stłuszczenie wątroby i guzkowy przerost regeneracyjny.
Newirapina, abakawir, efawirenz i marawirok to główne leki wywołujące reakcje nadwrażliwości. Nukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NRTI), zwłaszcza zydowudyna, stawudyna i didanozyna, mogą wywoływać uszkodzenia mitochondriów prowadzące do upośledzenia utleniania kwasów tłuszczowych i łańcucha oddechowego odpowiedzialnego za stłuszczenie mikropęcherzykowe i kwasicę mleczanową. Jeśli chodzi o nowsze ART, profil bezpieczeństwa wątroby wydaje się być dobry: inhibitor integrazy raltegrawir wykazał korzystny profil toksyczności wątroby w porównaniu z efawirenzem.
Diagnostyka
Nieinwazyjne markery zwłóknienia stały się użytecznymi narzędziami diagnostycznymi w zakażeniu wirusem HIV, ale nie są sprawdzane we wszystkich sytuacjach, a biopsja wątroby nadal zapewnia istotne korzyści pod względem diagnozy i rokowania. Dlatego klinicyści powinni rozważyć histologię wątroby, aby uniknąć błędnej interpretacji medycznej. W przypadku stanów, takich jak metaboliczna stłuszczeniowa choroba wątroby i patologie naczyniowe wątroby, optymalne leczenie nie zostało jeszcze ustalone. Fakt ten nie wyklucza jednak konieczności postawienia właściwej diagnozy, a do opracowania przyszłych strategii terapeutycznych potrzebne są badania prospektywne.
Profilaktyka
Badania przesiewowe w kierunku powikłań metabolicznych i stłuszczenia wątroby u pacjentów z HIV powinny stać się standardem postępowania, a każdy wzrost poziomu enzymów wątrobowych powinien być oceniany. Zwłóknienie jest największym pojedynczym czynnikiem prognostycznym progresji niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby (NASH), w ten sposób nieinwazyjne badania (elastografia surowicy i wątroby z kontrolowanym parametrem atenuacji) mogą pomóc w odróżnieniu pacjentów z prostym stłuszczeniem od pacjentów ze zwłóknieniem, tym samym różnicując pacjentów wymagających potwierdzającej biopsji wątroby.
Bibliografia:
- Naichaya Chamroonkul, Meena B. Bansal. HIV and the liver. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2019; 16(1): 1–2. doi:10.1038/s41575-018-0085-7.
- Daniela K. van Santenl i wsp. The Impact of Markers of HIV Infection on Change in Liver Stiffness in People With HIV and Hepatitis C Virus Co-infection After Treatment and Cure of Hepatitis C.J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 2020; 85:e81–e89.
- M. Lemoine, P. Ingiliz. Liver injury in HIV monoinfected patients: Should we turn a blind eye to it?Clinics and Research in Hepatology and Gastroenterology.2012; 36, 441—447.
- Penelope Coates. Badania czynności wątroby. Lekarz Rodzinny 11/2011.
Aleksandra Papp
Z wykształcenia farmaceutka, absolwentka Uniwersytetu Medycznego w Lublinie. Od początku swojej ścieżki zawodowej ukierunkowana na tematy związane z medycyną spersonalizowaną. Główny obszar zainteresowań dotyczy wpływu dedykowanego postępowania żywieniowego na skuteczność terapii lekowych u osób z chorobami rzadkimi, metabolicznymi i autoimmunologicznymi. Zawodowo zajmuje się realizacją multidyscyplinarnych projektów badawczo-rozwojowych dla podmiotów z branży farmaceutycznej i spożywczej.
